前沿拓展：做了m22可以喝酒吗
10月15日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：伤害感受器，杯状细胞，菌群产物，脂肪肝，肠镜，大肠癌，生物材料，药物递送，胶囊内镜。
Cell：疼痛感受神经指挥杯状细胞分泌黏液，保护肠屏障Cell——[66.85]
① Nav1.8+ CGRP+ 伤害感受器（疼痛感受神经）与肠上皮中的杯状细胞相邻，小鼠和人的杯状细胞均高表达神经肽CGRP的受体Ramp1；② 缺失伤害感受器导致小鼠肠道黏液层变薄、菌群失调，而激活这些神经可诱导黏液层增厚；③ 伤害感受器可响应肠道菌群和饮食信号（辣椒素）而释放CGRP，通过CGRP-Ramp1轴诱导杯状细胞快速分泌黏液；④ 缺失伤害感受器或敲除肠上皮Ramp1都使小鼠对结肠炎易感，而给缺失伤害感受器的小鼠补充CGRP可对结肠炎起保护作用。
【主编评语】
神经与肠上皮间的互作在肠道生理过程中具有关键作用。然而，感觉神经与上皮细胞之间的信号机制及其在肠屏障调控中的作用，目前仍所知甚少。Cell最新发表了来自哈佛大学医学院Isaac M. Chiu教授团队、杨大平博士作为共同一作的重要研究，发现痛觉感受神经能响应肠道菌群和饮食信号而释放神经肽CGRP，CGRP通过作用于邻近的杯状细胞上表达的受体Ramp1，诱导杯状细胞分泌黏液，发挥对肠黏膜屏障的保护作用。这是Cell近期发表的第二篇关于疼痛感受神经对肠道的保护作用的研究（另一篇见此（查看文章）），有兴趣的读者不妨两篇论文一起阅读。（@mildbreeze）
【原文信息】
Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection
2022-10-14, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.024
Nature子刊：肠道菌群产酒精，或可促进非酒精性脂肪肝发病Nature Medicine——[87.241]
① 前瞻性研究（从减肥手术队列纳入100人）发现非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者门静脉乙醇水平高于无脂肪肝者，在另一队列也获得验证；② 相比无脂肪病组，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NAFL组的餐后血浆乙醇增加更显著；③ 抑制酒精脱氢酶可使NAFLD患者外周血乙醇浓度增加15倍，抗生素治疗清除肠道菌群可消除这种效果；④ NASH组中乳酸菌科和链球菌科等丰度增加，乳酸菌科与餐后外周血乙醇浓度正相关，乳酸菌可能通过产乙醇影响NAFLD的发病机制。
【主编评语】
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。研究报道，肠道菌群会产生临床可检测当量的乙醇，但在外周血中通常检测到乙醇浓度却很低，严重制约着研究人员探究其在NAFLD发病机制中的临床意义。近日，阿姆斯特丹大学研究人员在Nature Medicine发表最新研究，基于一项前瞻性的临床研究和一项干预研究，发现相比无脂肪病组，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NAFL组的餐后血浆乙醇增加更显著，其乙醇水平和肠道菌群有关。进一步实验发现乳酸菌可能通过生产乙醇而影响NAFLD病因的发病机制。总之，该研究为未来利用无创方法诊断NAFLD提供了新依据。（@九卿臣）
【原文信息】
Microbiome-derived ethanol in nonalcoholic fatty liver disease
2022-10-10, doi: 10.1038/s41591-022-02016-6
NEJM：超8万人数据，结肠镜筛查大肠癌的益处究竟有多大？New England Journal of Medicine——[176.079]
① 纳入84585名55-64岁的欧洲健康受试者，28220名接受结肠镜筛查邀请（其中42.0%接受了筛查），56365名为对照组（未接受结肠镜筛查）；② 中位随访10年期间，接受邀请组及对照组分别确诊259例及622例结直肠癌，10年结直肠癌风险分别为0.98%及1.20%，接受邀请组相比于对照显著降低18%；③ 接受邀请组及对照组的结直肠癌死亡风险分别为0.28%及0.31%，全因死亡率分别为11.03%及11.04%，两组之间无显著差异。
【主编评语】
New England Journal of Medicine上发表的一项随机对照试验结果，对近8.5万名中老年欧洲受试者进行10年随访，发现结肠镜筛查可显著降低10年的结直肠癌风险，但对结直肠癌死亡率及全因死亡率无显著影响。（@aluba）
【原文信息】
Effect of Colonoscopy Screening on Risks of Colorectal Cancer and Related Death
2022-10-09, doi: 10.1056/NEJMoa2208375
乙状结肠镜筛查可降低结直肠癌发生率和死亡率，但对男性益处更大Annals of Internal Medicine——[51.598]
① 纳入4项乙状结肠镜筛查试验（共包括274952名参与者，55-64岁，50.7%女性）进行荟萃分析，各试验筛查组参与率从65%到84%不等；② 随访15年后，筛查组结直肠癌（CRC）累积发病率、累积死亡率分别为1.84例/100人、0.51例/100人，分别比常规护理组降低21%、20%；③ 按性别分，乙状结肠镜筛查对女性CRC发病率和死亡率的降低比男性少（16% vs. 25%， 9% vs. 27%）；④ 按年龄分，55-59岁和60-64岁的男性从乙状结肠镜筛查中获益相似。
【主编评语】
结直肠癌（CRC）是世界第三大常见癌症，每年新增超190万患者并有超93万人因CRC死亡。进行人群乙状结肠镜或结肠镜筛查，识别和切除癌前息肉，进行癌症早期诊断，是降低CRC发病率和死亡率的有效手段。但由于缺乏对长期随访随机试验的汇总分析，内镜筛查的长期益处和危害难以量化。近日，挪威奥斯陆大学国家医院的Frederik E. Juul及其团队在Annals of Internal Medicine发表文章，对4项大规模乙状结肠镜筛查的试验结果进行总结，表明乙状结肠镜筛查可显著降低15年内CRC的发病率和死亡率，且对男性的益处比女性更大。（@芥末）
【原文信息】
15-Year Benefits of Sigmoidoscopy Screening on Colorectal Cancer Incidence and Mortality - A Pooled Analysis of Randomized Trials
2022-10-11, doi: 10.7326/M22-0835
上海交通大学：新型口服吸附剂减少化疗诱导的菌群失调，改善化疗-免疫治疗Advanced Materials——[32.086]
① 免疫检查点阻断联合化疗用于治疗多种癌症，但化疗会严重损害胃肠道、驱动菌群失调进而限制治疗潜力；② 研制一种含超分子基序（SPORA-SN9）的口服吸附剂，可选择性去除化疗药物保护胃肠道和微生物群；③ SPORA-SN9能选择性吸附和清除（通过粪便排泄）胃肠道中的阿霉素和伊立替康，也可较好预防化疗诱导的粘膜炎，且不妨碍化疗效果；④ SPORA-SN9可维持菌群多样性和稳态，联合治疗中，口服该吸附剂通过更密集的T细胞渗透增加抗肿瘤反应。
【主编评语】
化疗联合免疫检查点阻断（ICB）已成为多种癌症的一线治疗方法，但细胞毒性化疗可能会显著影响胃肠道、造成菌群失调进而限制ICB的治疗潜力。近日，上海交通大学张诗宜、于春阳及团队在Advanced Materials发表最新研究，他们开发了一种口服给药的聚合物吸附剂（SPORA-SN9），可选择性地清除胃肠道的化疗药物，有效防止化疗引起的胃肠道粘膜炎和菌群失调，进而提高化疗免疫治疗协同作用。总之，该研究提出SPORA概念通过超分子互作选择性去除特定底物，为保护胃肠道及菌群提供了潜在的应用，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Oral Supramolecular Adsorbent for Preventing Chemo-Induced Gastrointestinal Mucositis & Microbial Dysbiosis and for Enhancing Chemoimmunotherapy
2022-10-03, doi: 10.1002/adma.202205299
Science子刊：用于口服递送的胶囊机器人Science Robotics——[27.541]
① 开发了一种用于口服药物递送的胶囊机器人——RoboCap，内置的发动机可驱动其在小肠粘液层旋转；② RoboCap的外表螺旋与环状襞、环状狭缝与绒毛接触有着更好的接触，以促进其旋转，负载药物则随着旋转逐层释放；③ 在体外及猪体内，相比于传统的口服递送，利用RoboCap递送万古霉素（1.4KD的糖肽）及胰岛素（5.8KD的多肽）可将生物利用度提高20-40倍；④ 利用RoboCap递送胰岛素，可导致3/7的猪出现低血糖。
【主编评语】
Science Robotics上发表的一项最新研究结果，开发了一种用于口服药物递送的胶囊机器人，通过内置发动机及表面特征在小肠粘液层局部释放药物，能够以较高的生物利用度递送胰岛素等多肽药物。（@aluba）
【原文信息】
RoboCap: Robotic mucus-clearing capsule for enhanced drug delivery in the gastrointestinal tract
2022-09-28, doi: 10.1126/scirobotics.abp9066
Science子刊：藻类马达或可用于胃肠道药物递送Science Robotics——[27.541]
① 与镁基微型马达相比，基于莱茵衣藻构建的藻类马达在体外模拟肠液中可保持长时间的持续运动；② 将藻类马达连同培养液共同封装在pH敏感的肠溶胶囊中，避免其被胃酸破坏并在小肠中释放；③ 口服后，藻类马达较镁基马达在小鼠肠道内寿命更长、运动更持久，可改善载荷的肠道分布；④ 与阿霉素纳米颗粒相比，藻类马达可实现阿霉素在肠道内更长时间、更高水平留存，且不影响其抗肿瘤效果；⑤ 小鼠多次给药表明，藻类马达胶囊具有良好的的安全性。
【主编评语】
微型马达有望应用于口服药物的主动运输，但基于金属的微型马达在胃肠道环境中寿命较短，限制了其药物载荷在胃肠道的分布和留存，影响了其应用前景。近日，加州大学圣迭戈分校的Joseph Wang、Liangfang Zhang及其团队在Science Robotics上发表文章，报道了一种基于莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）的新型藻类马达，利用其在肠道内长寿命的高效运动，结合口服胶囊的保护能力，可实现药物在胃肠道内的主动递送。（@芥末）
【原文信息】
Gastrointestinal tract drug delivery using algae motors embedded in a degradable capsule
2022-09-28, doi: 10.1126/scirobotics.abo4160
蔺蓉团队：人工智能助力小肠胶囊内镜诊断Endoscopy——[9.776]
① 开发可自动判别小肠胶囊内窥镜（SBCE）多种异常的人工智能（AI）模型；② 用2565例患者的280426张SBCE图片训练，另用240段SBCE视频进行验证；③ AI模型对红斑、炎症、出血、血管病变、隆起性病变、寄生虫、憩室和正常变异的敏感性为94.7-100% ，特异性为67.7-97.5%，准确率为80.8-97.5%；④ 在AI模型辅助下，初级内镜医生的漏诊率由34.1%降低到0.8%，优于内镜专家（8.9%），而总体诊断准确率从85.5%提高到97.9%，与内镜专家相当（96.6%）。
【主编评语】
胶囊内窥镜已成为诊断小肠疾病的主要手段。为减轻内镜医生的负担，基于深度学习算法的人工智能技术被用于识别小肠胶囊内窥镜（SBCE）检查中的异常现象。近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院蔺蓉团队在Endoscopy上发表文章，报道了一种新的人工智能诊断模型，能够基于SBCE视频识别而自动同时判断多种异常，可有效辅助经验不足的初级内镜医生进行诊断，展现出潜在的临床实验价值。（@芥末）
【原文信息】
Artificial intelligence-based diagnosis of abnormalities in small-bowel capsule endoscopy
2022-08-05, doi: 10.1055/a-1881-4209
智能胶囊或可用于靶向采集结肠菌群Acta Biomaterialia——[10.633]
① 为获取肠道菌群空间变化信息，开发了一种无电子智能胶囊，可对胃肠道近端结肠区域内进行定点采样；② 用3D打印设备将吸水性强的水凝胶粘合到聚二甲基硅氧烷上，可快速膨胀收集肠腔中液体及其菌群，并在采样后自动关闭胶囊；③ 通过不同pH下的系统溶解表征测试，确定合适的pH响应双涂层和处理条件，并验证了智能胶囊靶向微生物采样的有效性；④ 16sRNA和WideSeq分析表明，胶囊取样的细菌数量与目标区域（近端结肠）内细菌数量匹配度较高。
【主编评语】
目前，粪便样本常用于评估肠道菌群与饮食间的相互作用，但这种方式仍存在无法全面提供肠道菌群空间变化信息的弊端。近日，美国普渡大学研究人员在Acta Biomaterialia发表最新研究，开发一种无电子智能胶囊，可对结肠区域内菌群进行定点采样。该设备可快速膨胀收集肠腔中液体及其菌群，并在采样后会自动关闭，通过多项测试发现其稳定性、耐受性以及精确性良好。总之，该设备的开发为消化病学研究和临床应用提供了新途径。（@九卿臣）
【原文信息】
Smart Capsule for Targeted Proximal Colon Microbiome Sampling
2022-09-24, doi: 10.1016/j.actbio.2022.09.050
国内团队：肠道菌群或与材料植入互作介导宿主反应Biomaterials——[15.304]
① ABx处理小鼠或无菌小鼠相较对照组在硅胶植入后表现出更少的植入物周围免疫细胞募集和组织纤维化，通过粪菌移植或补充短链脂肪酸可回补该表型；② ABx处理使后肢缺血模型小鼠植入透明质酸后的血管生成增强和水凝胶降解延缓；③ 使用4种不同的材料分别植入兰屿迷你猪体内，使用ABx处理也可降低这种急性异物反应；④ 对硅胶植入前后小鼠肠道菌群进行扩增子测序，结果表明材料植入会对菌群结构造成更显著更持久的影响。
【主编评语】
这是发表在Biomaterials上的一份工作，由台湾省台北中央研究院生物医学科学研究所的谢清河博士及其团队完成。作者通过小鼠模型验证了在肠道菌群存在与否的情况下材料植入对宿主的不同影响，发现不存在肠道菌群时植入物周围募集的免疫细胞和纤维化程度降低，并且宿主对植入物的清除率降低从而提高血管生成和组织修复疗效。在兰屿迷你猪中使用不同的四种材料植入也有同样的表型，同时材料植入对肠道菌群也会造成显著且长效的影响。未来仍需更多研究来揭示菌群，宿主免疫系统和纤维化组织沉积之间发生这种相互作用的确切机制。（@Johnson）
【原文信息】
The gut microbiota regulates acute foreign body reaction and tissue repair after biomaterial implantation
2022-09-19, doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121807
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Akkk，aluba，芥末，芃，XC YIN，往、昔℡，白蓝木
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